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Neue Angriffsorte
von HMG-CoA Reduktase Hemmern
(Statinen) im Zentralnervensystem
Statine sind
potente Hemmstoffe der HMG-CoA
Reduktase, einem Schlüsselenzym
der zellulären Cholesterinsynthese.
Statine senken den Cholesterin-Plasmaspiegel
und sind etablierte Medikamente
zur Behandlung der Hypercholesterinämie.
Ihre Wirkungsweise ist für
das periphere System recht
genau beschrieben. Allerdings
existieren nur wenige Daten
zu den pharmakologischen Eigenschaften
der Statine im Zentralnervensystem
(ZNS). Klinische und epidemiologische
Daten deuten auf einen präventiven
Effekt von Statinen bei Schlaganfallpatienten
und auf eine Verzögerung
der Progression der Alzheimer
Krankheit (AD) hin. Die abnormale
Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins
im Gehirn von AD Patienten
führt zur Ablagerung des
neurotoxischen beta-Amyloidpeptides
(Aß). Diese sogenannten
Plaques stellen ein spezifisches
Krankheitsmerkmal
dar. Statine vermindern in
vitro als auch in vivo die
Bildung von Aß. Folglich vermindert
die Statin-induzierte Reduktion
der Aß-Bildung das Risiko
an AD zu erkranken. Der Wirkungsmechanismus
der Statine im ZNS ist bislang
nur unzureichend bekannt. Das
Konsortium unter dem ZAFES
Netzwerk hat es sich zum Ziel
gesetzt, die pharmakologischen
Grundlagen der zentralen Statineffekte,
wie sie bei Schlaganfall- und
Alzheimer Patienten beobachtet
werden, aufzuklären. Neben
der Erforschung des pathomolekularen
Mechanismus schließt
der Forschungsansatz analytische
und molekularbiologische Methoden
ein. Die Aufklärung von
Krankheitsgrundlagen sowie
die zentrale Lipidhomöostase
stehen im Mittelpunkt der Forschung
des Pharmakologischen Instituts
für Naturwissenschaftler
(Prof. Müller,
ZAFES). Das Institut für
Pharmazeutische Chemie analysiert,
zusammen
mit einem industriellen Partner,
die Hirngängigkeit der
Wirkstoffe nach Applikation
von therapierelevanten Dosen
(Prof. Schubert-Zsilavecz,
Prof. Karas,
ZAFES; Dr. Fechner, Applied
Biosystems, Darmstadt).
Dabei kommt eine kürzlich
entwickelten HPLC-MS/MS Methode
zum Einsatz. AD relevante Tiermodelle
werden von Aventis beigesteuert
(Dr. Benavides, Dr. Pradier,
Paris). Die Universität
von Minnesota beteiligt sich
mit Genexpressions-Untersuchungen
am Forschungsvorhaben (Prof.
Wood, Minneapolis) [Abbildung].
Das ZAFES Projekt hat sich
zum Ziel gesetzt, die Therapiemöglichkeiten
von Statinen zu erweitern und
grundlegende Krankheits- und
Wirkmechanismen im Zusammenhang
mit der Therapie von neurodegenerativen
Erkrankungen aufzuklären.
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